Antidepressivafunktion..
2025-02-28
Antidepressiva SSRI-läkemedel skulle öka serotoninet i hjärnan. Men om man inte längre tror att depression hänger ihop med låga serotoninnivåer – vad gör då SSRI?
Upptäckten var en slump. Det nya tuberkulosläkemedlet, lanserat på 1950-talet, hade en oväntad biverkning. De dödssjuka patienterna blev – gladare.
Den antidepressiva effekten var tydlig, såg forskare – men dessvärre fick folk även leverskador och skyhögt blodtryck.
Snart ställdes hoppet till ett nyupptäckt schizofrenipreparat, som i och för sig inte verkade fungera på schizofreni – men mildra depression.
Förklaringen bakom substansernas antidepressiva effekt, resonerade man, var att de åtgärdade en kemisk obalans i hjärnan hos deprimerade. Frågan var bara vilken.
1969 lanserades teorin att serotoninnivåerna var avgörande.
”Psykiatrin övergav den teorin”
Ärligt talat så visste man inget om folks serotoninnivåer, men tanken var logisk. Deprimerade tenderar att ha högre nivåer av stresshormonet kortisol – med följdverkningen att det bildas mindre serotonin i hjärnan. Eftersom serotonin dessutom var känt som hjärnans må-bra-signalsubstans, vore det rimliga att öka nivåerna.
Ett drygt decennium senare lanserades de första antidepressiva preparaten som gjorde just det: SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors.
I dag används övervägande SSRI-preparat vid läkemedelsbehandling av depression.
Det är bara en sak. Ingen tror egentligen längre att depression hänger ihop med serotoninbrist.
– Inom psykiatrin har man lämnat den teorin för länge sedan. Vi tänker att det är mycket mer komplext än så, säger Mikael Tiger, docent i psykiatri vid Karolinska Institutet.
Hälften hjälps av SSRI – varför?
Serotonin är en signalsubstans som förbättrar kommunikationen mellan vissa nervceller. Med SSRI ska mängden tillgängligt serotonin öka.
Återupptaget av serotonin blockeras
När en nervcell i hjärnan aktiveras frisätts serotoninet i synapsen, det lilla mellanrummet mellan två celler som gör att de kan kommunicera, och serotoninreceptorer på cellen aktiveras. Hur mycket serotonin som finns i synapsen regleras med transportörer, som återupptar serotonin till nervcellen. Med SSRI blockeras återupptaget – och det blir mer serotonin i synapsen.
Egentligen har serotoninteorin aldrig helt prövats, påpekar Mikael Tiger. För att mäta nivåerna måste man i princip borra hål i kraniet. Och när forskare faktiskt gjort det på djur, verkade inte nivåerna höjas alls av en vanlig SSRI-dos.
Dessutom talar verkningstiden emot bristteorin. Redan tre timmar efter ett svalt piller borde det vara mer serotonin i synapserna sett till hur snabbt återupptaget blockeras – men den antidepressiva effekten dröjer, ofta veckor.
– Om SSRI korrigerade en serotoninbrist skulle vi se en effekt omedelbart, konstaterar Tiger.
Ändå får runt hälften minskade symptom av SSRI, beroende på studie. Substanserna gör alltså – något.
Eero Castrén tror att han vet vad.
Barns hjärnor är plastiska
När Castrén, i dag professor i neurovetenskap vid Helsingfors universitet, såg resultaten från gruppens studie blev han chockad. Visst, han hade förväntat sig en liten förbättring. Inte detta.
– I det ögonblicket tänkte jag: det är det som läkemedlen gör, säger Eero Castrén.
Hjärnans nervceller kommunicerar ständigt med varandra, och när vi är barn är våra hjärnor mer plastiska – nervcellerna skapar lättare nya kommunikationsvägar.
Castrén tar ett exempel. Det är väl känt att om ett barn har svag syn på ett öga kan synen förbättras om det starka ögat täcks med en lapp en tid.
– Då tar det svaga ögat tillbaka sin plats i syncortex. Korrigerar man det tidigt i livet blir det permanent.
Men sätts en lapp över ett starkt öga hos en vuxen händer inget alls, det skapas inga nya signalvägar till den del i hjärnan som hanterar synintryck – en effekt av den minskade neuroplasticiteten, menar Castrén.
Den kritiska perioden, när plasticiteten är som högst under barndomen, har stängts.
Ökar SSRI hjärnans plasticitet?
Teorin att SSRI ökar hjärnans plasticitet är väletablerad. Men då borde väl även SSRI påverka förmågan att stärka ett öga som tappat kontakten med nervcellerna i syncortex, hos en vuxen? resonerade Castrén.
– Vår hypotes var att om vi täckte ett öga på ett vuxet djur och gav antidepressiva, då borde det medföra en liten förbättring.
Under fyra veckor fick möss SSRI i dricksvattnet. Det var sen Eero Castrén fick den där chocken.
– Det var ingen liten förändring vi såg. Den var stor, säger han.
Hos de möss som bara fick vatten, syntes däremot ingen förbättring.
– Det var som om SSRI hade öppnat den kritiska perioden igen.
2008 publicerades resultaten i Science.
Det var en djurstudie, och än har ingen kunnat visa samma effekt på vuxna med svag syn. Men Castrén och hans kollegor har i en rad studier visat att SSRI ser ut att öka plasticiteten även i andra delar av hjärnan – inte minst i regioner kopplade till humör och känsloreglering.
Men en fråga kvarstår: hur påverkar SSRI plasticiteten?
Plasticitet inte alltid bra
Eero Castrén har studerat ett särskilt protein i hjärnan (se fakta) som är viktigt för tillväxten av nervceller i hjärnan. Proteinet plockas upp av receptorer, små mottagare, som sitter på nervcellerna.
Hans studier tyder på att SSRI gör att receptorn lättare tar upp proteinet.
– Så om antidepressiva läkemedel aktiverar dessa receptorer och om receptorerna är nödvändiga för de beteendemässiga effekterna, innebär det då att antidepressiva stimulerar plasticitet? frågar sig Eero Castrén.
Det är det hans studier tyder på.
Men ökad plasticitet i sig kommer inte att göra någon lycklig, menar Castrén – precis som att synen hos möss inte förbättras med enbart SSRI.
– Är båda ögonen öppna, då utmanas inte nätverken i hjärnan. Plasticitet i sig själv är varken bra eller dåligt, det är en process som möjliggör förändringar i hjärnan.
Liknande effekt av motion
På samma sätt kan SSRI förändra en persons negativa nätverk – om träning och miljö samtidigt utmanar hjärnan, menar han.
– Därför tror jag inte att läkemedel fungerar ensamma. Det krävs både ökad plasticitet och specifik träning, som psykoterapi.
Men många blir ju hjälpta med bara SSRI?
– Kanske för att de kan träna sig själva, att de är i en miljö som stödjer deras återhämtning, säger Eero Castrén.
”SSRI kan förbättra plasticitet”
Men inte bara SSRI verkar öka hjärnans plasticitet och därmed minska depressiva symptom. Även den antidepressiva effekt som länge setts av fysisk träning, tycks hänga ihop med förbättrad plasticitet – och samma protein verkar vara inblandat.
En liknande plastisk effekt, om än mycket snabbare, ser även psykedeliska substanser ut att ha.
– SSRI är egentligen rätt dåliga läkemedel, de fungerar inte för alla och det tar tid innan de verkar. Och vi vet egentligen inte varför.
Men, menar Eero Castrén, när SSRI använts en längre tid är mekanismen bakom effekten densamma som för psykedelika.
– Man har studerat plasticiteten mer för psykedeliska droger, men en hel del data tyder på att SSRI kan förbättra neuroplasticiteten, säger Gitte Moos Knudsen, professor i neurobiologi vid Köpenhamns universitet.
När Knudsen och hennes kollegor studerade människor som inte led av depression, gavs deltagarna antingen SSRI eller placebo. Med hjälp av hjärnavbildning undersökte de om SSRI hade ökat antalet synapser.
– Neuroplasticitet leder vanligtvis till att det bildas fler synapser.
Efter tre veckor fann forskarna ingen mätbar skillnad mellan grupperna, men efter fem veckor började den synas: synapserna såg ut att ha ökat hos dem som fått SSRI.
Serotonin bildas i rafekärnor
Men kanske har trots allt serotoninet med SSRI:s antidepressiva effekt att göra?
På KI har Mikael Tiger en annan teori: att en särskild serotoninreceptor är avgörande för effekten av SSRI (se fakta).
Serotonin bildas på två platser i hjärnan: rafekärnorna. Därifrån sprids serotoninet över hjärnan.
Efter en tids SSRI-medicinering verkar receptorerna i rafekärnorna, de som plockar upp serotoninet, bli färre. Dessa receptorer reglerar serotoninnivåerna genom att frisättningen av serotonin i resten av hjärnan blir mindre.
– Minskningen blir tydligare ju längre tiden går, och slutar man med SSRI går effekten tillbaka. Hur hjälpt man blir verkar hänga ihop med hur stor minskningen är.
Hos dem där inte receptorerna minskade, såg forskarna heller inte någon antidepressiv effekt.
Men vad ligger bakom den antidepressiva effekten? Än finns mest spekulationer, säger Mikael Tiger.
– En tolkning är att det stimulerar serotoninsystemet efter några veckors behandling, speciellt hos dem som blir hjälpta.
Serotonin viktigt för SSRI-effekt
Nej, mängden serotonin förklarar sannolikt inte SSRI:s effekt, men verkar behövas för att SSRI ska verka, menar Mikael Tiger.
I experiment har tryptofan, ett ämne i kosten som krävs för att vi ska bilda serotonin, tagits bort ur det folk äter.
Resultaten har visat att människor som nyligen varit deprimerade, tenderat att bli deprimerade igen. Andra studier har visat att effekten av SSRI har försvunnit när tryptofanet plockats bort.
Men när friska, som heller inte haft depression i släkten, fått tryptofanfri kost – har inget hänt.
– Jag tror inte att serotoninet är nyckelspelaren i effekten av SSRI, men jag tror att det driver på den reaktion som så småningom kan hjälpa mot depression, säger Mikael Tiger.
Tidigare har försök gjorts för att ta fram läkemedel riktade mot just 1B-receptorn, utan att nå ända fram. Mikael Tiger vill fortsätta det arbetet.
– Jag hoppas kunna bidra till att det blir av under min livstid.
Visa ditt stöd till det informationsarbete Carl genomför
Patreon
Swish
Scanna QR eller skicka till 076-118 25 68. Mottagare är Caroline Norberg.