Brennan började sin CIA-karriär som analytiker och tillbringade 25 år med byrån. Han var en daglig underrättelsebriefer för president Bill Clinton. År 1996 var han CIA-stationschef i Riyadh , Saudiarabien, då bombningen av Khobar Towers dödade 19 amerikanska tjänstemän. 1999 utnämndes han till stabschef hos George Tenet , dåvarande direktör för CIA. Brennan blev vice verkställande direktör för CIA i mars 2001. Han var chef för det nyligen skapade Terrorist Threat Integration Center från 2003 till 2004, ett kontor som siktades igenom och sammanställd information för president Bushs dagliga topphemliga underrättelsearbete och anställde analytiker från ett dussin amerikanska underrättelsetjänstbyråer och enheter.